在過(guò)去的幾十年中，肥胖研究突飛猛進(jìn)，逐漸闡明了其復(fù)雜的病理生理。作為一種疾病，肥胖在西方國(guó)家日益流行，同時(shí)也是引發(fā)心血管疾病和癌癥重要的危險(xiǎn)因素。目前對(duì)其仍沒(méi)有一個(gè)很好的預(yù)防和治療方法，依舊依賴于改變生活方式、飲食習(xí)慣和加強(qiáng)鍛煉，短期和長(zhǎng)期效果都存在較大局限。由于安全問(wèn)題，利莫那班和西布曲明等減肥藥從市場(chǎng)撤出，如，大大減少了能選擇的藥物，在一定程度上也影響了肥胖的治療。直到13年后，西布曲明才獲批使用，緊接著2個(gè)月內(nèi)FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)新藥，氯卡色林和苯丁胺和托吡酯組合，但在歐洲仍僅將奧利司他作為唯一的減肥藥物。
為此，Bruno Halpern和Alfredo Halpern對(duì)奧利司他和氯卡色林的安全性做了進(jìn)一步的審核，并討論了安全問(wèn)題對(duì)新藥發(fā)展和審批的阻礙。原文發(fā)表于：Expert Opin. Drug Saf. (2014) 14(2)
奧利司他
作用機(jī)制與減肥效果
在美國(guó)，奧利司他是唯一一種可以長(zhǎng)期用于肥胖治療的藥物，且是歐洲唯一批準(zhǔn)的減肥藥。奧利司他由真菌微生物鏈霉菌產(chǎn)生，是泥泊司它汀氫化后得到的一種合成物。它可部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶，即水解膳食中的甘油三酯脂肪酸和單酸甘油酯，再由胃腸（GI）道粘膜細(xì)胞進(jìn)行吸收。奧利司他主要功效是幫助減肥者降低熱量的攝入，可減少30%攝入脂肪的吸收，對(duì)減肥具有積極的效果。另外，研究還表明，奧利司他能夠改善患者的血壓和血糖控制。
奧利司他副作用
當(dāng)劑量高達(dá)800mg/d（遠(yuǎn)高于正常劑量360毫克/天），身體就無(wú)法吸收奧利司他。因此，其副作用主要是胃腸道疾病，包括腹瀉、脹氣、排便急迫感和失禁。適當(dāng)?shù)亟档椭緮z入，可緩解這些癥狀。
與吸收不良相關(guān)的奧利司他長(zhǎng)期安全性問(wèn)題
由于奧利司他存在無(wú)法吸收的問(wèn)題，所以安全問(wèn)題主要集中在胃腸道。它可以減少脂肪的吸收，但也可導(dǎo)致其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收不良，如脂溶性維生素（如維生素A、D、E和K）和礦物質(zhì)（如鈣）吸收不良。其中，維生素K的吸收不良可能會(huì)導(dǎo)致與抗凝血藥物有關(guān)的問(wèn)題，鈣吸收不良，可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)改變。此外，臨床顯示奧利司他在導(dǎo)致脂肪吸收不良的情況下，也會(huì)干擾其他藥物的吸收（如華法林）。
奧利司他是否導(dǎo)致肝受損？
2009年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在審查完1998年至2008年的32個(gè)病例后，發(fā)布了一個(gè)關(guān)于奧利司他對(duì)肝臟的安全性警報(bào)，但后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)兩者之間無(wú)顯著關(guān)系。道格拉斯等人對(duì)英國(guó)近10萬(wàn)個(gè)病例的臨床表現(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在奧利司他使用前和使用后肝損傷程度均有所增加。這一不尋常的發(fā)現(xiàn)，使得研究人員推測(cè)，導(dǎo)致肝受損的可能原因是患者在積極尋找減肥方法的同時(shí)導(dǎo)致健康發(fā)生狀況，而不是任何特別的治療。因此，目前還沒(méi)有證據(jù)明確表明，奧利司他與肝功能的改變或急性肝衰竭有關(guān)。
奧利司他是否會(huì)引發(fā)腫瘤？
由于奧利司他在結(jié)腸中不會(huì)出現(xiàn)脂肪吸收不良的情況，因此，有人推測(cè)奧利司他在增加糞便中甘油二酯含量的同時(shí)，脂肪可能會(huì)刺激腸粘膜，增加蛋白激酶-C的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞增殖，并出現(xiàn)癌癥前期細(xì)胞。另一個(gè)假設(shè)是，奧利司他治療增加膽汁分泌可能會(huì)對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生胞毒性。流行病學(xué)數(shù)據(jù)也顯示結(jié)腸癌與膳食脂肪的消耗有關(guān)。但FDA認(rèn)為此前的一些研究結(jié)果并不能充分證明奧利司他與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。甚至，有趣的是，癌癥研究新證據(jù)指出，奧利司他是治療癌癥潛在的藥物。
奧利司他的其他安全問(wèn)題
其他安全問(wèn)題包括肌病、高血壓、血管炎、陰道炎和抑郁，但這些副作用十分罕見(jiàn)。
氯卡色林
作用機(jī)制與減肥效果
氯卡色林是一種選擇性血清素受體（5-HT2C）激動(dòng)劑。在此之前，血清素能藥物已用于肥胖的治療。血清素的刺激可激活了抑制食欲的阿黑皮素原系統(tǒng)，減少熱量攝入，并通過(guò)二階效應(yīng)增加代謝，如TRH，CRH和MC4R。血清素的受體較多，其中存在于下丘腦的受體5HT2-C可產(chǎn)生飽腹感。在對(duì)比研究中可為發(fā)現(xiàn)，氯卡色林具有明顯的減肥效果，且可降低血壓，但顯著性較差。另外，還可降低血糖、甘油三酯、總膽固醇、纖維蛋白原和高敏C-反應(yīng)蛋白。
氯卡色林的主要副作用
作為一種新藥，氯卡色林的副作用知識(shí)均來(lái)自于臨床試驗(yàn)。在最初的BLOOM試驗(yàn)中主要的副作用為呼吸道感染、頭痛、頭暈、鼻咽炎和惡心，并且治療1年后的頭痛和眩暈并未得到明顯減輕。大多數(shù)癥狀為輕度到中度之間，在后續(xù)治療中可自發(fā)解決。在BLOOM-DM試驗(yàn)中，低糖癥是一種最為常見(jiàn)的副作用。但這并不是藥物直接影響所致，而是由于體重減輕導(dǎo)致胰島素抵抗下降所致。對(duì)此，應(yīng)重新且更頻繁地評(píng)估糖尿病患者中的減肥計(jì)劃。
血清素綜合征的癥狀以及與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的相互作用
血清素綜合征十分罕見(jiàn)，且潛在嚴(yán)重的藥物并發(fā)癥。它常出現(xiàn)在高劑量的一種特定藥物或兩種或多種藥物的相互作用時(shí)，通過(guò)突觸血清素的增加或血清素受體激動(dòng)劑而發(fā)生作用。作為一種臨床診斷，其具有焦慮、迷失方向、煩躁不安、情緒激動(dòng)、甚至譫妄的精神狀態(tài)，并會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、高血壓、瞳孔放大、嘔吐、腹瀉，甚至是發(fā)熱，這些自主表現(xiàn)。另外，在臨床檢查中，深腱、巴彬斯基征反射亢進(jìn)、肌陣攣、皮膚潮紅和出汗也十分為常見(jiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)震顫、寒戰(zhàn)、意識(shí)模糊狀態(tài)、神志不清及多汗癥狀時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)引起重視，因?yàn)檠逅剡^(guò)量是一個(gè)連續(xù)事件，輕度震顫為第一信號(hào)，血清素綜合征才是最終表現(xiàn)。在使用氯卡色林時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用五羥色胺攝取抑制劑或混合羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑。
患瓣膜病風(fēng)險(xiǎn)
瓣膜病是長(zhǎng)期使用氯卡色林的主要問(wèn)題之一。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，所有數(shù)據(jù)皆表明氯卡色林是一種能安全治療瓣膜病的藥物。但若要上市使用，還需進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的分析。
心血管安全性
由于心血管疾病試驗(yàn)需較長(zhǎng)時(shí)間，因此，目前針對(duì)氯卡色林是否會(huì)引發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，結(jié)論尚未確定。
氯卡色林是否會(huì)引發(fā)腫瘤？
由于綠卡色林增加致癌風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用的是高劑量（遠(yuǎn)超于治療）的氯卡色林，所以綠卡色林是否會(huì)致癌還需進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行確認(rèn)。另外，直到目前研究才證實(shí)，該藥物僅有一小部分會(huì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。