導(dǎo)讀丨Cell子刊上的一項(xiàng)新研究揭示了為何有些癌癥偏愛(ài)脂肪，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)脯氨酰羥化酶3（PHD3）是腫瘤依賴脂肪的關(guān)鍵，這為通過(guò)能源來(lái)餓死癌細(xì)胞奠定了另一個(gè)基礎(chǔ)。
癌癥是出了名的糖癮，但有些癌癥卻偏愛(ài)于脂肪，長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家們對(duì)此很困惑。如今，哈佛醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究揭示了某些腫瘤細(xì)胞如何將脂肪作為生命的能源，相關(guān)結(jié)果于9月15日發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上。
在該研究中，研究人員揭示了一種信號(hào)通路如何在一些癌癥中促進(jìn)脂肪燃燒，為腫瘤生長(zhǎng)提供能源。具體來(lái)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)了一種蛋白是調(diào)節(jié)細(xì)胞平衡的關(guān)鍵，它控制著脂肪的燃燒，該蛋白名為脯氨酰羥化酶3（PHD3）。研究發(fā)現(xiàn)PHD3在某些癌癥中含量異常地低，這些癌癥包括急性髓細(xì)胞樣白血病和前列腺癌，研究人員認(rèn)為PHD3蛋白是這些腫瘤依賴脂肪的關(guān)鍵，這為通過(guò)能源來(lái)餓死癌細(xì)胞奠定了另一個(gè)基礎(chǔ)。
本文資深作者，哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)副教授Marcia Haigis說(shuō)，“這著實(shí)是在探索癌癥代謝的新領(lǐng)域，了解這一途徑的分子機(jī)制將是將其轉(zhuǎn)化到治療的第一步?！?/span>
將目標(biāo)鎖定在PHD3蛋白——抑制脂肪燃燒
科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)細(xì)胞處于低營(yíng)養(yǎng)環(huán)境時(shí)，它們將以脂肪替代糖來(lái)作為能源，以維持正常的功能。當(dāng)細(xì)胞具有較低能量時(shí)，AMPK（AMP依賴的蛋白激酶）將以ACC酶（乙酰輔酶A羧化酶）為靶點(diǎn)激活脂肪氧化，從而幫助細(xì)胞通過(guò)燃燒脂肪來(lái)提供能量。但當(dāng)細(xì)胞有足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，它們會(huì)設(shè)法保持能量平衡，即使在壓力面前，細(xì)胞也能保持穩(wěn)定狀態(tài)，這也被稱為內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
如今，科學(xué)家正在探索細(xì)胞如何精確地關(guān)閉脂肪氧化。為了尋求哪些因素在該過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，研究人員將目標(biāo)瞄準(zhǔn)PHD3蛋白。最近的研究已經(jīng)表明，PHD3蛋白在細(xì)胞代謝中起到一定的作用，但人們至今仍未清楚它的確切機(jī)制。
通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，HMS團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PHD3蛋白通過(guò)羥基化和激活A(yù)CC2來(lái)抑制脂肪的燃燒，ACC2是乙酰輔酶A羧化酶的其中一種基因形式，具有阻斷治療肥胖癥、糖尿病和其他代謝病的活性位點(diǎn)。
阻斷脂肪燃燒途徑，癌細(xì)胞死亡
為了確定PHD3在抗癌中的作用，研究團(tuán)隊(duì)梳理了大量的人類癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)。他們推測(cè)，嗜糖腫瘤擁有更多的脂肪燃燒阻斷劑，從而保持糖分的能量流動(dòng)；另一方面，PHD3蛋白在脂肪依賴型腫瘤中的含量較低。研究人員發(fā)現(xiàn)，到目前為止，急性髓細(xì)胞樣白血病和前列腺癌中的PHD3含量最低。因此他們假設(shè)：這些癌癥依賴于脂肪來(lái)作為生長(zhǎng)所需能源，PHD3蛋白是脂肪燃燒的關(guān)鍵因子。
為了驗(yàn)證他們的假設(shè)，研究人員使小鼠癌細(xì)胞系中的PHD3水平恢復(fù)至正常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤不僅停止了生長(zhǎng)，而且還死亡了。Haigis說(shuō)，“這真是令人興奮，我們已經(jīng)改變了許多腫瘤的代謝途徑。這次通過(guò)改變脂肪燃燒途徑，我們看到了腫瘤死亡，這意味著它們對(duì)脂肪氧化是如此的依賴以至于在缺乏時(shí)就死亡?！?/span>
研究人員表示，在將該結(jié)果帶入臨床之前，他們還需做更多的基礎(chǔ)研究，包括在動(dòng)物模型以及人類樣本中開(kāi)展研究以更好地理解某些腫瘤為何偏愛(ài)脂肪。
脂肪為腫瘤提供了哪些其他燃料不能提供的？這是一個(gè)開(kāi)放性的問(wèn)題，這項(xiàng)研究也只是該領(lǐng)域的第一個(gè)故事。
本文根據(jù)MedicalXpress編譯，原文為Scientists discover molecular handle behind some cancers' preference for fat