案例：
患者情況：楊某，女，29歲，超重（BMI為27，不知道自己懷孕）。
用藥情況：服用舒爾佳3個(gè)月，每次一粒，每日2次，體重下降4公斤。本月發(fā)現(xiàn)月經(jīng)沒(méi)來(lái)，經(jīng)檢查確認(rèn)已經(jīng)懷孕?；颊卟檎f(shuō)明書后得知，孕婦禁用！
問(wèn)：孩子留還是不留？
要確認(rèn)患者服用藥物后對(duì)胎兒是否有影響，我們需要從下面幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：
一、認(rèn)識(shí)人類胚胎發(fā)育對(duì)藥物的敏感度的不同階段
圖1 人類胚胎發(fā)育對(duì)藥物的敏感度的不同階段
1. 孕3周內(nèi)為服藥“安全期”
服藥時(shí)間發(fā)生在孕3周以內(nèi)，稱為安全期。這個(gè)時(shí)候胚胎細(xì)胞數(shù)量較少，一旦受到有害物的影響，細(xì)胞損傷難以修復(fù)。也就是說(shuō)如果這個(gè)階段服藥，導(dǎo)致胎兒質(zhì)量不高的話胚胎就難以存活，而會(huì)自然流產(chǎn)。所以在這個(gè)時(shí)候服了藥物，不用擔(dān)心以后生下的孩子會(huì)因?yàn)樗幬镉绊懗霈F(xiàn)先天性的畸形。因?yàn)槿绻?span style="font-size: 18px; color: rgb(0, 176, 80);">這個(gè)時(shí)候不小心服了藥物，又沒(méi)有任何流產(chǎn)征兆，一般表示藥物未對(duì)胚胎造成影響，可以繼續(xù)妊娠。
2. 孕5－8周服藥最易導(dǎo)致畸形
懷孕5－8周是藥物作用的高敏期。在這個(gè)時(shí)間段，胚胎對(duì)于藥物最敏感。這時(shí)候如果服用了一些不安全的藥物，雖然不一定會(huì)引發(fā)自然流產(chǎn)，但是卻最容易導(dǎo)致胎兒畸形。如果這個(gè)時(shí)間段服用了不安全藥物，應(yīng)該根據(jù)藥物的毒副作用以及孕婦出現(xiàn)的癥狀判斷是否可以繼續(xù)妊娠。比如說(shuō)如果出現(xiàn)與服藥有關(guān)的陰道出血，就不應(yīng)該盲目保胎，應(yīng)考慮終止妊娠。
3. 8周到5個(gè)月期間是中敏期
這時(shí)候胎兒的器官進(jìn)一步發(fā)育成熟，對(duì)于藥物的毒副作用比較敏感，不容易引起自然流產(chǎn)，但是藥物的致畸作用也很難預(yù)測(cè)。如果在這個(gè)時(shí)間段服用了不安全藥物，應(yīng)該在妊娠中、晚期做羊水、臍血、B超監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)情況，了解鼻骨長(zhǎng)度以及頸項(xiàng)皮膚厚度。如果發(fā)現(xiàn)胎兒出現(xiàn)異常就應(yīng)該進(jìn)行引產(chǎn)，或針對(duì)情況進(jìn)行宮內(nèi)治療。
4. 懷孕5個(gè)月以上稱低敏期
此時(shí)胎兒各臟器已經(jīng)基本發(fā)育完全，對(duì)藥物的敏感性較低，用藥后不易出現(xiàn)明顯畸形，但可出現(xiàn)程度不一的發(fā)育異?；蚓窒扌該p害，比如耳聾等。
經(jīng)詢問(wèn)，患者月經(jīng)周期為27天，且較為規(guī)律?？梢酝扑?，最后一次服藥距末次月經(jīng)時(shí)間為28天，確定為孕3周內(nèi)的“安全期”。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何流產(chǎn)征兆，可見(jiàn)未對(duì)胚胎造成影響。
如果還是不放心，我們來(lái)看看藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
二、參考FDA對(duì)妊娠期用藥的分級(jí)確定奧利司他的分級(jí)
FDA該機(jī)構(gòu)根據(jù)藥物對(duì)動(dòng)物或妊娠婦女不同程度的致畸危險(xiǎn)，將藥品的安全性分為A 、B 、C 、D 、X 五類，有些藥物有兩個(gè)不同的危險(xiǎn)度等級(jí)，一個(gè)是常用劑量的等級(jí)，另一個(gè)是超常劑量等級(jí)?，F(xiàn)將FDA的5個(gè)等級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)敘述如下：
分類A：在有對(duì)照組的早期妊娠婦女中未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)( 并在中、晚期妊娠中亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù)) ，可能對(duì)胎兒的傷害極小。
分類B：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú)孕婦的對(duì)照組，或?qū)?dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有副反應(yīng)( 較不育為輕) ，但在早孕婦女的對(duì)照組中并不能肯定其副反應(yīng)( 并在中、晚期妊娠亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù)) 。
分類C：在動(dòng)物的研究中證實(shí)對(duì)胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他)，但在婦女中無(wú)對(duì)照組或在婦女和動(dòng)物研究中無(wú)可以利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給予。
分類D：對(duì)人類胎兒的危險(xiǎn)有肯定的證據(jù)，但盡管有害，對(duì)孕婦需肯定其有利，方予應(yīng)用( 如對(duì)生命垂危或疾病嚴(yán)重而無(wú)法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無(wú)效) 。
分類X：動(dòng)物或人的研究中已證實(shí)可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，對(duì)人或?qū)烧呔泻?，而且該藥物?duì)孕婦的應(yīng)用，其危險(xiǎn)明顯地大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。
表1 FDA妊娠用藥分級(jí)中奧利司他的分級(jí)
在FDA的妊娠用藥分級(jí)中奧利司他被分為B類，顯示動(dòng)物研究中未見(jiàn)藥物對(duì)胎兒的不良影響。
三、確認(rèn)服用藥物的性質(zhì)，體內(nèi)代謝情況
1.奧利司他是什么？
奧利司他是長(zhǎng)效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂酶抑制劑，它通過(guò)與胃和小腸腔內(nèi)胃脂酶和胰脂酶活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用。失活的酶不能將食物中的脂肪（主要是甘油三酯）水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。
圖2 奧利司他在體內(nèi)的作用機(jī)制
2.奧利司他吸收與排泄
奧利司他全身無(wú)吸收，未吸收的藥物主要通過(guò)糞便排出體外。所服用劑量的大約97%是從糞便排泄，其中83%是原形奧利司他，奧利司他所有相關(guān)物的累計(jì)腎排泄量低于2%。藥物徹底排出(糞便和尿液)需要3～5天。
奧利司他在給藥后24－48小時(shí)發(fā)揮作用。停止治療后，糞便中的脂肪含量通常在48－72小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至治療前水平。
3.奧利司他上市前進(jìn)行的對(duì)生殖毒性的動(dòng)物研究
說(shuō)明書中對(duì)奧利司他的妊娠用藥分級(jí)為B級(jí)，在動(dòng)物生殖毒性研究中沒(méi)有觀察到與奧利司他相關(guān)的胚胎毒性和胚胎畸形。在動(dòng)物研究中沒(méi)有胚胎畸形出現(xiàn)，預(yù)期在人類中奧利司他也不會(huì)致畸。
4. 服用奧利司他后妊娠對(duì)胎兒影響的國(guó)際報(bào)道
（1）2006年發(fā)表在Reprod Toxicol上的文章“妊娠時(shí)使用治療肥胖的藥物對(duì)妊娠結(jié)果的影響初步數(shù)據(jù)”報(bào)道，在孕早期三個(gè)月內(nèi)服用過(guò)減肥藥物（芬特明、安非拉酮、西布曲明和奧利司他）的產(chǎn)婦胎兒出生后多數(shù)是健康無(wú)畸形的比例分別為：芬特明96%，安非拉酮91%，西布曲明和奧利司他100%。
LBHB（活產(chǎn)健康嬰兒）；LBNP（活產(chǎn)新生兒的問(wèn)題）；LBCA（活產(chǎn)先天異常）；ETOP（選擇終止妊娠）。
a無(wú)左前臂和手；斜頸和多發(fā)性肝血管瘤；頭左側(cè)大毛痣。
b黃疸。
c雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張；第二趾和第三趾雙邊蹼。
d AVSD、雙側(cè)囊性淋巴瘤和21三體綜合征。
e巨大兒（妊娠糖尿?。?。
f苯丙胺、馬吲哚與上述一些藥物聯(lián)合用藥。
表2 孕早期服用減肥藥物后出生胎兒情況統(tǒng)計(jì)
（2）2013年發(fā)表在Obesity Research & Clinical Practice上的文章“早期妊娠使用減肥藥物與后代先天畸形”報(bào)道，服用奧利司他（248例）后沒(méi)有增加后代畸形的風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=0.42，95%可信區(qū)間0.11-1.07）但是服用西布曲明（242例）后風(fēng)險(xiǎn)增高（相對(duì)危險(xiǎn)度=1.81，95%可信區(qū)間1.02-2.99）。
綜合上述患者服藥時(shí)間、FDA妊娠藥物分級(jí)、奧利司他的特點(diǎn)、動(dòng)物研究數(shù)據(jù)及上市后國(guó)際相關(guān)報(bào)道，孕早期服用奧利司他理論上不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，但為了胎兒的健康成長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)懷孕后應(yīng)停止服用奧利司他，此外胎兒的健康成長(zhǎng)受遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)條件、產(chǎn)婦體質(zhì)等的影響，產(chǎn)婦應(yīng)及時(shí)做好產(chǎn)前檢查及排畸檢查等，確保胎兒健康出生。
參考資料：
1. K?llén BA. Antiobesity drugs in early pregnancy and congenital malformations in the offspring. Obes Res Clin Pract. 2014; 8(6): e571-6.
2. McEllhatton P, Stephens S. Preliminary data on pregnancy outcome following exposure to drugs for the treatment of obesity in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006; 22: 277-8.